Die Mörderin Rachel Solando (Emily Mortimer) ist aus einer Klinik vor der US amerikanischen Ostküste geflohen. Diese Klinik ist für geistesgestörte Gewalttäter gemacht und liegt auf der etwas abgelegenen Insel Shutter Island.

Die Aufgabe des US-Marshal Teddy (Leonardo Dicaprio) ist es, sie wieder zu finden. Doch weder der Klinikleiter, noch der Anstalts - Arzt scheinen an der Suche nach Rachel interessiert zu sein. Er stößt auf eisige Ablehnung. Doch Teddy bleibt an dem Fall dran und spürt relativ schnell, dass der Patientin jemand zur Flucht geholfen haben muss. Aus diesem Grund will er jeden in der Klinik vernehmen lassen. Dabei trifft er mit seinem Kollegen Aule (Mark Ruffalo) auf einige Merkwürdige Geschehnisse.

Rachels behandelnder Arzt ist in vorzeitigen Urlaub gegangen und auch der Einblick in die Personalakten wird ihnen verwehrt. Selbst ihre Waffen mussten sie am Eingang zurücklassen.

Sie begutachten Rachels Zelle und entdecken dabei ein Zahlenrätsel an den Wänden. Teddy wird dadurch auf einen verschollenen Patienten (Nr. 67) aufmerksam, der angeblich im Trakt C sitzen soll. Doch auf dieser Insel sollen nur 66 Patienten untergebracht sein...